ASCCVD的二级预防1、生活方式l如无禁忌，建议患者进行规律的体育活动。(E)l缺血性卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)患者，如能参加体力活动，可以考虑至少每周1-3次，每次40分钟的中等强度的有氧运动，以减少卒中风险因素。(C)l对于缺血性卒中后残疾的患者，可以考虑有医疗保健专家指导，至少在运动计划开始时要接受指导。(C)l其余同一级预防。2、高血压l目标血压应低于/90mmHg。(A)lCHD患者尽早启动ACEI或ARB。(C)l对于既往有心肌梗死的患者，应该在心梗后持续使用β-受体阻滞剂至少2年。(B)l其余同一级预防。3、血脂异常l使用高强度他汀(相当于阿托伐他汀20mg或以上)，即使LDL-C达标后也应该使用高强度他汀。(A)lLDL-C目标值1.4mmol/L，如不能达到该目标则至少降低≥50%，尤其在急性冠脉综合征(ACS)患者中可考虑将LDL-C目标控制在1.4mmol/L，可考虑辛伐他汀40mg加依折麦布。(A)l其余同一级预防。4、抗血小板治疗l应常规使用阿司匹林(75~mg/d)。(A)l对阿司匹林禁忌或不耐受者建议使用氯吡格雷(75mg/d)替代治疗。(B)l在氯吡格雷基础上加用阿司匹林会增加出血风险，除非特殊情况[如缺血性卒中/TIA发病初期、ACS及经皮冠状动脉介入治疗患者]，否则不推荐常规联合使用。(A)l发生急性冠脉综合征后，双联抗血小板治疗1年是合理的。(A)l轻型缺血性卒中/TIA患者发病24小时内，可启动阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗21d(氯吡格雷首日负荷量mg)，随后氯吡格雷单药治疗(75mg/d)，总疗程为90d。此后，氯吡格雷、阿司匹林均可作为长期二级预防的一线用药。(A)l对于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，推荐应用抗血小板药而非口服抗凝治疗来降低复发性卒中和其他心血管事件风险。(A)l对于在服用阿司匹林期间仍发生缺血性卒中的患者，尚无证据表明增大阿司匹林剂量能提供额外的益处，在此类患者中缺乏对单药治疗或联合治疗何者更优的证据。(C)5、血糖管理l一般控制目标HbA1c7.5%，宽松目标HbA1c8.5%。(A)l其余同一级预防。6、体重l尽管减重对心血管危险因素有确切获益，然而减重对近期发生缺血性卒中或TIA的肥胖患者的益处并不明确。(C)l其余同一级预防。7、睡眠呼吸障碍l缺血性卒中和TIA人群应进行睡眠呼吸障碍的检测。(B)l缺血性卒中或TIA合并睡眠呼吸障碍的患者应接受持续气道正压通气治疗。(B)l其余同一级预防。第二部分指南主要观点理由简述：药物干预中高血压的控制为何排在首位?1.一级预防：英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)[10]显示：在新诊断的糖尿病患者中，采用强化的血压控制不但可以显著降低糖尿病大血管病变的发生风险，还可显著降低微血管病变的发生风险。高血压优化治疗试验(HOT)[11]以及其他抗高血压治疗临床试验的糖尿病亚组分析也显示，强化的血压控制可以降低无明显CCVD的糖尿病患者发生心血管病变的风险。2.二级预防或ASCCVD极高危：ADVANCE研究[12]显示，强化血压控制可明显降低糖尿病患者CCVD的发生风险及CCVD发生后的死亡风险。ACVANCE后续的6年随访研究(ADVANCE-ON)[13]显示降压对CCVD保护有后续效应。血糖控制在病程长的ASCCVD极高危患者或CCVD二级预防中的肾脏保护作用存在后续效应，但没有降低其死亡。ADVANCE-BP[12]显示糖尿病患者强化降压治疗5年，可有效降低任何原因导致的死亡。通过上述分析可以认为：控制高血压和高血糖对ASCCVD一级预防均有效，但相对而言高血压的控制具有较短时间可获益，安全性高，治疗及监测简单等优势。且目前缺乏降糖治疗降低二级预防或ASCCVD极高危者死亡和ASCCVD死亡的证据。使用他汀的重要性为何超过控制血糖?1.一级预防：在阿托伐他汀糖尿病协作研究(CARDS)中纳入例糖尿病患者，随访3.9年，因阿托伐他汀组疗效显著而提前终止，主要终点(主要心血管事件)降低37%(随访3.9年)[14]。盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点试验(ASCOT)糖尿病亚组中，阿托伐他汀降低主要心血管事件23%(随访3.3年)[15]。UKPDS[16]显示，严格控制血糖10年后才显示出大血管获益。对于ASCCVD的一级预防，他汀与控制血糖二者均有证据，但他汀起效快，且他汀的使用比降糖药物简单。从卫生经济学方面，使用他汀可能“回报”更高。2.二级预防或ASCCVD极高危：他汀类药物在糖尿病ASCCVD二级预防人群的获益数据主要来自随机对照试验的糖尿病亚组分析。斯堪地那维亚辛伐他汀生存研究(4S研究)糖尿病亚组分析显示，辛伐他汀(20-40mg/d)可减少糖尿病合并CHD患者ASCCVD的再发风险，且在糖尿病患者中的预防效果优于非糖尿病患者，可能由于糖尿病患者有更高的再发CHD和其他血管事件的绝对风险[17]。CARE研究随访5年，对糖尿病合并心肌梗死的患者(例，占总研究人数的14.1%)亚组分析发现，普伐他汀可使糖尿病组冠脉事件再发生率的绝对风险降低8.1%[18]。TNT研究纳入1例糖尿病合并CHD患者，随机分为阿托伐他汀10mg/天组或80mg/天组，平均随访4.9年，强化组较非强化组主要血管事件发生率降低25%，且两组不良反应的发生率没有统计学差异[19]。因此，虽然缺乏降糖与他汀治疗对糖尿病ASCCVD一级预防和二级预防效果的头对头比较研究，通过分析不难得出结论：无论是ASCCVD一级预防还是二级预防，他汀的重要性均超过血糖。二级预防或ASCCVD极高危者中抗血小板治疗为何比控制血糖重要?有症状的ASCCVD患者，无论是否存在糖尿病，抗血小板治疗(主要是用阿司匹林)效果相似[20]。ASCCVD二级预防中，统一推荐用常规小剂量阿司匹林[21]。抗血小板治疗在ASCCVD二级预防中获益明确，但没有高质量RCT证明血糖控制在ASCCVD二级预防中的确切效应。如何看待控制血糖的作用?1、一级预防：糖尿病控制与并发症试验(DCCT)[22]、UKPDS后续研究[16]的结果显示：早期强化血糖控制与长期随访中糖尿病微血管病变、心肌梗死及死亡的发生风险下降相关，且对微血管及大血管的保护均有后续效应。该人群虽然降糖治疗要10年以后才会显现ASCCVD的明显降低，但获益明确。2、二级预防或ASCCVD极高危：目前没有高质量的RCT证明严格控制血糖对ASCCVD的二级预防或ASCCVD极高危人群可有效降低死亡或降低ASCCVD死亡的证据。ADVANCE研究[12]入选11例T2DM患者，中位随访5年。随机分为强化降糖组、标准降糖组。平均随访5年后，强化组和标准治疗组的糖化血红蛋白(HbA1c)分别达到6.5%和7.3%。结果显示，与标准治疗相比，强化治疗使主要微血管事件发生率显著降低14%(P=0.)，但是总体死亡率和大血管事件发生率强化降糖组与标准组无显著差异(P=0.32)。其后续研究ADVANCE-ON[13]显示：血糖控制在病程较长的ASCCVD极高危患者或CCVD二级预防患者中的肾脏保护作用存在后续效应，但没有降低ASCCVD极高危或二级预防患者的死亡。甘精胰岛素初始干预转归(ORIGIN)研究[23]将名合并心血管危险因素的高血糖人群(包括IFG、IGT、T2DM)随机分为甘精胰岛素治疗组或标准治疗组，平均随访6.2年后，两组HbA1c分别为6.2%、6.5%，且两组ASCCVD事件的发生率没有差异。3、微血管并发症的重要性：微血管并发症本身虽然一般不致死，但影响患者生活质量，所以对ASCCVD一级预防的糖尿病患者血糖控制应相对严格，有利于预防微血管并发症。对病程较长或ASCCVD极高危或二级预防的糖尿病患者，虽然降糖以外的大血管事件的干预措施(如血压控制、使用他汀、抗血小板治疗)有明确获益，但安全合理水平的血糖控制对降低微血管并发症仍然有效。因此，现有证据表明：不能笼统说控制血糖对ASCCVD的影响;只要进行ASCCVD预防分级，控制血糖对一级预防获益明确;目前缺乏二级预防控制血糖获益的证据。但是，控制血糖有效降低ASCCVD一级预防、二级预防及极高危人群微血管病变也是明确的。总之，应该对所有糖尿病患者进行合理的血糖控制，同时综合考虑降糖对微血管及大血管保护证据，应根据不同目的或情况个性化控制高血糖。如何看待胰岛素的地位?1、一级预防：UKPDS亚组分析未发现胰岛素改善预后优于口服降糖药(OHA)[10]。2、二级预防或ASCCVD极高危：DIGAMI1(DiabetesMellitusInsulinGlucoseInfusioninAcuteMyocardialInfarction)研究[24]，将名合并急性心肌梗死(发病24小时内)的糖尿病患者随机分为胰岛素强化降糖组或常规降糖组，在平均7.3年的随访期间，持续使用胰岛素强化血糖控制组相较口服降糖药常规降血糖组，患者生存时间增加2.3年。而在DIGAMI2研究[25]中，将名合并急性冠脉综合征(ACS)的糖尿病患者随机分为急性期胰岛素+长期胰岛素治疗组、急性期胰岛素+标准血糖控制组或常规治疗组，平均随访2.1年，各组间非致命性心肌梗塞的复发率或卒中的发病率没有显著差异。ORIGIN[23]，以及其后续研究(ORIGINALE)显示，胰岛素与OHA比较，两组ASCCVD事件的发生率没有差异，严重低血糖发生率为1.0Vs.0.31/人年;且即使是长效胰岛素类似物与OHA相比仍会增加低血糖风险及体重。至今为止没有使用胰岛素在糖尿病ASCCVD或死亡率或致残率方面优于OHA的可靠证据，相反胰岛素使用出现更多的低血糖与体重增加、使用不方便、需要更多血糖监测等问题明显。因此，必须合理使用胰岛素。为何超重肥胖患者要减重?肥胖受试者研究(SOS)[26]接受常规治疗和减重手术的糖尿病肥胖患者17年的随访显示，与常规治疗相比，减重手术与糖尿病缓解率升高和体重减轻更多相关;同时减重手术亦与微血管和大血管病变风险显著降低相关。一项纳入66名糖尿病轻度肥胖患者(平均病程12.5年、BMI30-35Kg/㎡、HbA1c9.7%)的减重手术研究[27]随访6年，结果显示即使是非严重肥胖患者，减重仍可以达到较高的糖尿病缓解率，同时降低了10年CCVD风险。LookAHEAD研究[28]旨在探讨强化生活方式减重能否降低超重或肥胖T2DM患者这样的心血管事件高危人群的心脏疾病、卒中发病率以及心血管相关死亡。研究纳入的名患者一半被随机分配到强化生活方式干预组，一半被分配至对照组接受常规糖尿病支持和教育。研究结果为阴性，但该研究随访时间短(平均4+年)，干预组体重减轻少，且对照组更多使用了他汀致LDL-C下降，不能据此否定减重对糖尿病ASCCVD预防的作用。因此，虽然目前循证医学证据不理想，但一定幅度的体重下降且长时间的维持可能对超重肥胖糖尿病患者ASCCVD的预防很重要。本专家组认为：糖尿病的管理应以降低死亡和改善生活质量为目的，以ASCCVD的分级预防为核心，同时重视微血管并发症的预防，制定安全、有效、简单可行、经济的个性化综合治疗方案，而不是盲目以血糖为中心。
